Se denominan Encefalopatías Espongiformes Transmis
ibles (EET) a un amplio grupo de enfermedades neurodegene
rativas de los animales y del hombre, entre las cuales se
encuentra la Encefalopatía Espongiforme Bovina (EEB; en
inglés Bovine Spongiform Ence-phalopathy, BSE) o «mal de
la vaca loca».
Algunas de estas enfermedades, como l
a Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) en los seres huma
nos, fueron descriptas por primera vez hacia el año 1920.
Otras, como el Scrapie o Prúrigo Lumbar, que afecta a lo
s ovinos y caprinos, son conocidas desde hace más de dosc
ientos setenta años. La EEB se reconoce en 1986 en bovino
s, en tanto que una variante de la Enfermedad de Creutzfe
ldt-Jakob (vECJ) ha sido descripta recientemente, a comie
nzos del año 1996, en el humano.
Este tipo de enferm
edades están relacionadas clínica y anatomopatológicament
e, y reciben la denominación de espongiformes por el tipo
de lesión microscópica que se produce en el Sistema Nerv
ioso Central (SNC). Tienen ciertas características en com
ún, entre otras, un largo período de incubación, un curso
progresivo con degeneración del SNC que produce cambios
es-pongiformes en estos tejidos, son siempre fatales y es
tán producidas por un agente infeccioso no convencional.
Notoriedad
Lo que produjo q
ue la EEB tomara notoriedad dentro de este grupo de enfer
medades fue el hecho de haberse informado en 1996 su asoc
iación a una EET de los humanos, llamada variante de la E
nfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vECJ). En consecuencia, l
a vECJ es una nueva enfermedad de los seres humanos trans
mitida por alimentos y la EEB debe ser considerada una zo
onosis.
La EEB se detectó por primera vez en el Rein
o Unido de Gran Bretaña en 1986, en zonas alejadas entre
sí. Se debe recordar que algunos casos que quedaron sin d
iagnosticar del año 1985 figuran como sospechosos de EEB.
De los casos ocurridos fuera del Reino Unido, incluyendo
Irlanda del Norte, el mayor número corresponde a la Repú
blica de Irlanda, donde la primera comunicación fue en el
año 1989. En Suiza se diagnosticó el primer caso en novi
embre de 1990, en enero de 1991 se produjo el primer caso
en Francia y en 1992 en Dinamarca. No se logró frenar la
diseminación y la enfermedad llegó finalmente a la mayor
ía de los países de Europa que habían mantenido intercamb
ios de animales vivos y harinas de carne y hueso consider
ados de riesgo, entre sí o con el Reino Unido.
La in
formación científica y epidemiológica disponible ha demos
trado que el ingreso de la enfermedad a un país se produc
e a partir de la introducción, vía importaciones o ingres
os ilegales, de harinas de carne y hueso o alimentos para
animales que las contengan y contaminadas con el agente
causal de la Encefalopatía Espongiforme Bovina o de anima
les vivos que estén incubando la enfermedad. Luego tambié
n se relacionó la difusión con las exportaciones desde el
Reino Unido de gelatinas y sebos que pudieran contener p
roteínas infectantes.
Fuera del continente europeo,
y quince años después de la aparición de los primeros cas
os en el Reino Unido, se diagnosticó la enfermedad en Jap
ón en 2001, en Israel en 2002 y recientemente, en el año
2003, en Norte América, en mayo en Canadá y en diciembre
en Estados Unidos.
La mayoría de los casos reconocid
os se habían infectado cuando eran terneros; la edad prom
edio de la aparición de la enfermedad es 5 años con un in
tervalo que varía entre los 21 meses y los 18 años, y el
periodo de incubación promedio es de 60 meses. Los elemen
tos actualmente conocidos indican que la enfermedad provi
no del uso de alimentos para animales que contenían harin
a de carne y huesos contaminada por un agente de EET tipo
Scrapie.
Rendering
El vehí
culo de la infección fue la harina de carne y hueso que e
s uno de los dos subproductos que se obtiene del tratamie
nto de los despojos de la matanza y faena de los animales
, este proceso es denominado "rendering". Esta
harina era comúnmente utilizada como un suplemento protei
co en alimentos concentrados, se la había usado en el Rei
no Unido y Europa para la alimentación de bovinos durante
al menos 50 años. Pero el Reino Unido era el único país
con Scrapie endémico, donde cantidades significativas de
harina de carne y hueso se emplearon en la alimentación d
e bovinos desde los '70.
Esta práctica de suministra
r harinas de carne y hueso a los terneros, que aparenteme
nte no se aplicaba en Europa continental y EE.UU., puede
explicar que la epidemia se haya iniciado y establecido s
ólo en el Reino Unido. Australia empleaba la misma prácti
ca, pero nunca presentó casos de EEB, lo que se explicarí
a porque Australia está libre de Scrapie.
Además, se
debe considerar que durante los años 70 y principios de
los 80 se cambiaron los procedimientos de fusión y extrac
ción por solventes, por el cual los despojos animales se
procesaban para producir harinas de carne y hueso. Si bie
n ninguno de los procesos de «rendering» empleados antes
de los 70 inactivaba completamente a los agentes de las E
ET, en este caso el Scrapie, los cambios introducidos per
mitieron una supervivencia 10 veces mayor de la infectivi
dad en estas harinas.
Dichos cambios en el procesami
ento fueron adoptados por la caída del precio del sebo —p
arte rica en grasas del proceso cuyo rendimiento aumenta
al usar solventes—, el aumento del costo de la energía de
bido a la crisis del petróleo y la necesidad utilizar sis
temas más seguros en reemplazo de los solventes potencial
mente explosivos y carcino-génicos. Hechos tales como la
menor utilización de solventes provenientes de los hidroc
arburos y el uso de temperaturas inferiores son factores
que pueden haber dado lugar a supervivencia del agente in
feccioso en títulos mayores que con los anteriores proced
imientos.
La evidencia epidemiológica, como ser la a
lta relación de población ovina contra la bovina, unida a
la alta incidencia de Scrapie en los ovinos, endémico en
el Reino Unido, indica que esa fue la probable fuente de
transmisión del agente infeccioso que desencadenó la epi
demia de EEB. Sin embargo, los experimentos indican que l
a EEB viene aparejada con una única cepa principal de age
nte infeccioso y que si bien se han identificado más de 2
0 cepas diferentes de Scrapie hasta la fecha, ninguna par
ece corresponder a la que se viera en la EEB.
<
strong>Desencadenantes
Independientemente del
origen del agente causante de la EEB, es probable que el
reciclaje del ganado bovino infectado mediante los cambi
os en los procesos de fusión y extracción en los años 80
fuera en gran parte responsable de desencadenar la epidem
ia, amplia y explosiva. Cabe recalcar que la EEB se ha tr
ansmitido experimentalmente por vía oral al ganado bovino
con menos de 0,1 gramos de cerebro bovino infectado por
la EEB.
Se ha demostrado que los cerdos, no así los
pollos, son sensibles a la EEB por inoculación parenteral
de homogenado cerebral bovino infectado. Sin embargo, la
prueba realizada alimentando cerdos con una dosis oral m
uy grande de cerebro infectado por EEB no produjo la enfe
rmedad.
No hay ningún tratamiento eficaz ni preventi
vo sobre el animal, como podría ser la utilización de una
vacuna, y la enfermedad siempre lleva a la muerte del an
imal afectado.
El período de incubación es largo, est
o significa que desde que el animal se infecta al comer a
limento contaminado pueden pasar en promedio alrededor de
5 años hasta que presenta los síntomas clínicos y, recié
n en ese momento, puede ser detectado. De allí que los an
imales que presentan síntomas clínicos sean adultos, gene
ralmente mayores de 5 años, que se infectaron de terneros
.
Cabe aclarar que se han reportado casos en animale
s más jóvenes, siendo el de menor edad con sintomatología
nerviosa un bovino de 21 meses de edad.
Las caracterí
sticas propias de este tipo de enfermedades tienen relaci
ón directa con el agente causante. Existen diversas teorí
as acerca de la naturaleza del agente etiológico. Las hip
ótesis o modelos sobre el agente etiológico de las EET de
ben ser capaz de explicar la falta de respuesta de anticu
erpos, la potencialidad de existencia de "barrera in
terespecie" así como la presencia de "cepas&quo
t; del agente. Se definen "cepas" diferentes to
mando en cuenta los tiempos de incubación, el tipo de les
iones histopatológicas en animales de experimentación y e
n base a las características bioquímicas de la proteína a
sociada.
La característica fundamental de los agente
s de las EET es la excepcional resistencia de la infectiv
idad a todos los métodos conocidos de inactivación de otr
os agentes. El agente de la EEB parece ser el de mayor re
sistencia.
Las distintas hipótesis o modelos elabora
dos tratan de explicar la posibilidad de multiplicación d
e un agente en el que no es posible detectar material gen
ético. Los signos clínicos, las características de propag
ación y de transmisibilidad de este grupo de enfermedades
indican que es causada por un agente transmisible no con
vencional denominado "prion", para expresar que
se trata de una proteína infecciosa desprovista de ácido
nucleico ó material genético.
La teoría priónica po
stula que al ingresar a un animal sano, esta proteína inf
ectante produce por contacto la transformación de proteín
as normales en infectantes, que al acumularse en el Siste
ma Nervioso Central interfieren en su funcionamiento.
Proteína priónica
Fue el Dr. S
tanley B. Prusiner, de la Universidad de California en lo
s EEUU, quien en 1982 informó del hallazgo de una proteín
a anormal en el cerebro de hámsters infectados con Scrapi
e. Un año más tarde identificó a esta proteína y la llamó
PrP o proteína priónica, definiendo a estos priones como
«partículas proteínicas infecciosas que resisten los pro
cesos que inactivan los ácidos nucleicos». En reconocimie
nto al mérito científico de su teoría de los priones, el
Dr. S. B. Prusiner recibió el Premio Nobel de Medicina en
el año 1997.
Existe una asociación específica entre
la forma anormal de la proteína del prion, PrP, y las EE
T. La proteína PrP presenta dos formas: una normal, PrPC,
que no causa ningún daño, y otra anormal, PrPSc, resiste
nte a los procesos normales de degradación. El contacto e
ntre ambas induciría un cambio de la proteína normal a la
anormal. La hipótesis del prion o de "solamente pro
teína" indica que la PrPSc sería el agente infeccios
o.
Estudios posteriores han demostrado que la proteí
na PrP está presente en animales normales (PrPC), pero en
forma diferente a la que se encuentra en tejidos infecta
dos (PrPSc). Se ha demostrado además que los ratones que
fueron privados de su gen PrP son resistentes a la infecc
ión con priones (PrPSc). Prusiner basa sus estudios en qu
e estas EET (animales y humanas) son causadas por la acum
ulación anormal de una proteína celular modificada. Como
resultado del proceso acumulativo se van generando los ca
mbios histológicos irreversibles en la masa encefálica, d
esarrollándose así la enfermedad.
Las característica
s del agente que produce este grupo de enfermedades simil
ares a "la vaca loca" hace que no exista una re
spuesta inmunológica en el animal infectado que pueda ser
detectada por una prueba en sangre u otros tejidos. Por
lo tanto, a la fecha, no hay forma de confirmar la enferm
edad en el animal vivo. La ausencia de una prueba capaz d
e detectar la enfermedad en el individuo vivo ha dificult
ado considerablemente la lucha contra este tipo de patolo
gías.
Diagnóstico clínico
L
a confirmación de la EEB no es posible al momento en el a
nimal vivo, sólo puede ser a través del examen postmortem
con el análisis histopatológico y bioquímico del cerebro
.
La EEB tiene una aparición insidiosa y generalment
e es de curso lentamente progresivo. En los bovinos los p
rincipales signos clínicos son de índole neurológica, ent
re ellos aprensión, miedo, sobresaltos excesivos o depres
ión. Se presenta hiperestesia al tacto y al sonido o hipe
rreflexia. Existen movimientos anormales tales como fibri
lación, temblores mioclonías y ataxia. Los problemas neur
ovegetativos que se observan incluyen disminución de la r
uminación, bradicardia y alteración del ritmo cardíaco.
Se puede presentar prurito como en el Prúrigo Lumbar,
aunque este signo no sea el predominante. Hay pérdida de
peso y alteración del estado general.
Las vacas afect
adas, por ejemplo, pueden ser renuentes a entrar en la sa
la de ordeñe o pueden patear vigorosamente durante el ord
eñe. En las vacas secas especialmente, la incoordinación
del miembro pelviano y la debilidad pueden ser las primer
as características clínicas a ser detectadas. Los signos
clínicos se agravan progresivamente terminando con la mue
rte del animal.
La EEB, a semejanza de otras EET de
los animales y del hombre, se caracteriza por la ausencia
de alteraciones anatomopatológicas graves, a la necropsi
a, ligadas a la enfermedad. Las lesiones propias son micr
oscópicas, están circunscriptas al sistema nervioso centr
al y no son inflamatorias.
Diagnóstico
diferencial
Son diversas las enfermedades que
pueden causar signos neurológicos similares y que se deb
en contemplar como diagnósticos clínicos diferenciales. E
ntre otras a tener en cuenta: hipomagnesemia, cetosis ner
viosa, rabia, listeriosis cerebral y otras encefalitis, p
olience-falomalacia o necrosis corticoce-rebral, tumores
intracraneales, intoxicación con plomo, etc.
Diagnóstico de laboratorio
El diagnósti
co definitivo será dado por el examen post-mortem del tej
ido nervioso encefálico, único método disponible actualme
nte. Se debe recordar que no es posible utilizar pruebas
serológicas debido a la ausencia de respuesta inmunitaria
detectable en la EEB u otras EET.
Se debe utilizar
preferentemente el encéfalo entero. La extracción para el
examen histopatológico se ha de efectuar cuanto antes de
spués de la muerte del animal.
En cuanto a las pruebas
que se pueden utilizar se destacan las siguientes:
1. Análisis histopatológicos: es la técnica diagnóstica d
e elección y es la utilizada para validar otros tests. Se
realiza con material obtenido post-morten, fijado en for
mol al 10% en solución salina, coloreado y examinado por
microscopía óptica en búsqueda de los cambios microscópic
os específicos para EEB y otras EET.
Es posible que
casos de EEB, tal como acontece en Scrapie, presenten mín
imos cambios por microscopía óptica, en consecuencia se h
ace necesario implementar pruebas diagnósticas complement
arias como la detección de Fibrillas asociadas al Scrapie
(SAF), que se realiza en tejido fresco no preservado. Co
n esta técnica es posible analizar material con cierto gr
ado de descomposición post-mortem.
2. Métodos inmuno
lógicos: la base inmunológica utilizada es la reacción an
tígeno- anticuerpo entre PrPSc y su anticuerpo específico
desarrollado oportunamente. Se han implementado métodos
inmunohistoquímicos e inmunoquímicos.
2.1. Inmunohis
toquímica: detecta la PrPSc en preparados histológicos. E
s el método elegido cuando hay deterioro y no se perciben
las estructuras celulares por fallas en el fijado o por
autólisis del tejido. Esta técnica también es de uso en o
tros tejidos, entre ellos el tercer párpado y las tonsila
s en ovejas, posibilitando así los estudios en el animal
vivo para Scrapie.
2.2. Inmunoblotting. Permite dete
ctar la PrP modificada resistente a la digestión por prot
easas purificada por su peso molecular y detectada por un
a reacción con anticuerpos anti PrP. En esta técnica se u
sa material cerebral no fijado, obtenido en el animal mue
rto, que se puede conservar congelado. Los tipos de inmun
oblotting usados son el Dot blot y el Western blot.
3. Bioensayos: Se usan métodos biológicos para detectar l
a infección por EEB utilizando inoculación en ratones por
vía intracerebral o intraperitoneal o por ingestión de m
aterial cerebral provenientes de bovinos en estadio termi
nal de la enfermedad. La limitante de este método es el l
argo período de incubación.
4. Por último se están u
tilizando los denominados "pruebas rápidas" par
a su uso en gran escala con pronta respuesta que posibili
ta su utilización en programas de vigilancia que dependen
del contexto epidemiológico del país. Varias de estas pr
uebas rápidas se encuentran validadas a nivel internacion
al y son de uso en distintos países. Entre las validadas
se mencionan:
4.1. Prionics: desarrollado por una co
mpañía Suiza, utiliza el Western blot con anticuerpos mon
oclonales específicos. Los resultados se obtienen en 24 h
oras.
4.2. Enfer: desarrollado en Irlanda, utiliza una
ELISA y anticuerpos policlonales. Los resultados se obti
enen dentro de las 4 horas.
4.3. CEA: comercializado
por Biorad, fue desarrollado por investigadores francese
s. Utiliza un método de inmunoensayo sándwich, variante d
e ELISA que permite tener resultados en 6 hs.
Las expe
riencias realizadas para trabajar en la detección de EEB
en el animal vivo tienen distinto grado de desarrollo.
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Casos atípicos
Últimamente, a
raíz de diagnósticos realizados en Japón, Italia y Franc
ia en el marco de los programas de vigilancia activa, se
ha comenzado a hablar de casos atípicos de la enfermedad
que están relacionados con distintos perfiles de las elec
troforesis observadas en los análisis confirmatorios, com
o también las edades de presentación que en algunos casos
ha sido en animales más jóvenes de lo habitual.
En
este sentido se están llevando a cabo, a partir de grupos
de trabajo específicos, estudios de desarrollo que permi
tan precisar las características biológicas de estos hall
azgos.
harinas de carne y
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